Eine genetisch bearbeitete Form eines Herpes-simplex-Virus hat in einer am 6. November veröffentlichten Studie einen führenden Impfstoffkandidaten übertroffen. Die Nebraska-Forscher Patricia Sollars (links) und Gary Pickard haben gemeinsam mit Kollegen der University of Cincinnati und der Northwestern University eine Form entwickelt und getestet von HSV, das hohe Mengen an neutralisierenden Antikörpern erzeugt und gleichzeitig die Virusreplikation und -ausscheidung begrenzt. Bildnachweis: Craig Chandler, Universität von Nebraska-Lincoln

Eine genetisch bearbeitete Form eines Herpes-simplex-Virus – neu verdrahtet, um zu verhindern, dass es im Nervensystem Zuflucht sucht und sich einer Immunantwort entzieht – hat in einer neuen Studie der University of Cincinnati, der Northwestern University und der University of Nebraska einen führenden Impfstoffkandidaten übertroffen -Lincoln.

Die am 6. November in der Zeitschrift Nature Vaccines veröffentlichte Studie ergab, dass die Impfung von Meerschweinchen mit dem modifizierten Lebendvirus die Produktion von virusbekämpfenden Antikörpern signifikant erhöhte. Bei Exposition mit einem virulenten Stamm des Herpes-simplex-Virus zeigten die geimpften Tiere weniger Genitalläsionen, weniger Virusreplikation und weniger Virusausscheidung, die die Infektion am leichtesten auf andere übertragen.

Das modifizierte Virus ist eigentlich eine Form des Herpes-simplex-Virus Typ 1, das am besten dafür bekannt ist, Fieberbläschen um die Lippe zu verursachen. Die Tatsache, dass ein Kreuzschutz gegen HSV Typ 2 nachgewiesen wurde – der sexuell übertragbare Typ, der normalerweise für Herpes genitalis verantwortlich ist – legt nahe, dass sich eine HSV-2-spezifische Ausgabe des Impfstoffs als noch wirksamer erweisen könnte, sagten die Forscher.

Die Weltgesundheitsorganisation schätzt, dass mehr als 500 Millionen Menschen an HSV-2 leiden, das ein Leben lang anhält und häufig als Reaktion auf Stress aufflammt. HSV-2 verursacht nicht nur Blasen, sondern erhöht auch das Risiko einer HIV-Infektion und kann zur Alzheimer-Krankheit oder anderen Formen von Demenz beitragen.

Trotz der Verbreitung der Viren haben mehr als vier Jahrzehnte Forschung noch keinen zugelassenen Impfstoff für HSV-1 oder HSV-2 ergeben. Ein Teil der Schwierigkeit: Die Alphaherpesviren, zu denen auch HSV gehört, haben eine besonders ausgefeilte Methode entwickelt, um den Immunantworten auszuweichen, die darauf abzielen, sie zu zerstören.

Nach der Infektion von Schleimhautgeweben des Mundes oder des Urogenitaltrakts arbeitet sich das HSV zu den Spitzen der sensorischen Nerven vor, die Signale übertragen, die für die Empfindungen von Schmerz, Berührung und dergleichen verantwortlich sind. Mit Hilfe eines speziellen molekularen Schalters bricht das Virus dann in die Nervenzelle ein und fährt mit dem molekularen Äquivalent eines Oberleitungswagens, der es entlang einer Nervenfaser in den Kern eines sensorischen Neurons transportiert. Während die Schleimhautinfektion bald durch die Immunantwort beseitigt wird, werden die infizierten Neuronen zu einem Zufluchtsort für das körpereigene Immunsystem, wobei HSV nur dann austritt, wenn es durch einen Anstieg der Steroide oder anderer stresserhöhter Hormone im Wirt gerührt wird.

Gary Pickard und Patricia Sollars aus Nebraska haben zusammen mit Gregory Smith aus dem Nordwesten und Ekaterina Heldwein von der Tufts University jahrelang untersucht, wie verhindert werden kann, dass der HSV die Sicherheit des Nervensystems erreicht. Heldwein brachte diese Bemühungen voran, als sie die Architektur eines bestimmten Alphaherpesvirus-Proteins, pUL37, charakterisierte, von dem das Team vermutete, dass es ein wesentlicher Bestandteil des Virus ist, das sich entlang der Nervenfasern bewegt. Computeranalysen, die auf dieser Architektur basieren, deuteten darauf hin, dass drei Regionen des Proteins für den Prozess wichtig sein könnten.

Smith pflückte dann vorsichtig fünf Codons, die grundlegende Codierungsinformation in der DNA, aus dem viralen Genom jeder Region heraus und ersetzte sie. Die Forscher hofften, dass diese Mutationen dazu beitragen könnten, dass das Virus nicht in das Nervensystem eindringt.

Ihre Hoffnungen wurden belohnt, als Pickard und Sollars Mäusen ein Virus injizierten, das in Region 2 oder R2 des Proteins modifiziert war. Anstatt tiefer in das Nervensystem vorzudringen, steckte das Virus am Nervenende fest. Das Team wusste aber auch, dass eine Änderung des HSV unbeabsichtigte Folgen haben kann.

“Sie können verhindern, dass das Virus in das Nervensystem gelangt”, sagte Pickard, Professor für Veterinärmedizin und biomedizinische Wissenschaften in Nebraska. “Das ist nicht so schwer, wenn man allgemein schwächende Mutationen vornimmt. Wenn man das Virus jedoch so stark niederschlägt, dass es sich nicht gut repliziert, wird man nicht mit einer robusten Immunantwort belohnt, die Sie vor zukünftigen Expositionen schützen kann.”

Die Forscher waren daher ermutigt, als weitere Studien zeigten, dass das R2-mutierte Virus als Impfstoff bei Mäusen gut funktioniert. Darüber hinaus wurden bestimmte hartnäckige Probleme umgangen, die bei anderen Impfansätzen aufgetreten sind. Bei einigen Ansätzen wurde das Immunsystem nur mit einer Untergruppe von HSV-Komponenten oder Antigenen herausgefordert, um den Körper darauf vorzubereiten, sie zu erkennen, andere jedoch möglicherweise zu übersehen. Einige haben das Virus so modifiziert, dass es sich nur einmal replizieren kann, wodurch eine langfristige Persistenz im Nervensystem verhindert, aber auch die Ausbreitung in Schleimhautgeweben und damit eine starke Immunantwort verringert werden.

“Es ist also immer wieder die gleiche Geschichte: Entweder enthält Ihr Impfstoff gegen Untereinheiten nicht genügend Antigene, oder Sie machen das Lebendvirus im Wesentlichen so krank, dass es nicht wirklich gut funktioniert, um eine Immunantwort zu erzeugen”, sagte Pickard. “Deshalb sind wir in Bezug auf unsere R2-Plattform so optimistisch, weil sie all diese Probleme vermeidet.”

David Bernstein, ein Forscher am Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, der Herpesvirus-Impfstoffkandidaten im Rahmen eines von den National Institutes of Health unterstützten Programms bewertet, nahm den Erfolg des Teams zur Kenntnis und wandte sich 2018 an Northwestern’s Smith. Bewaffnet mit einer R2-modifizierten Form von HSV-1, Bernstein beschloss, seine Wirksamkeit gegen HSV-2-Infektionen bei Meerschweinchen zu testen. So vielversprechend ihre vorherigen Ergebnisse auch waren, Pickard räumte ein, dass er nicht sicher war, ob ein HSV-1-Impfstoff der Aufgabe gewachsen sein würde, eine Immunität gegen HSV-2 zu erzeugen.

Aber nur eines der Dutzend R2-inokulierten Meerschweinchen entwickelte nach Injektion von HSV-2 akute Läsionen, verglichen mit fünf von 12 Tieren, die einen weiteren vielversprechenden Impfstoffkandidaten erhielten, der kürzlich eine klinische Studie am Menschen nicht bestanden hatte. Während dieser letztere Impfstoffkandidat keinen erkennbaren Einfluss auf die Anzahl der Tage hatte, an denen Meerschweinchen das Virus abgaben, verkürzte der R2-Impfstoff des Teams die Abgabezeit von 29 Tagen auf etwa 13. Und im Gegensatz zu den Meerschweinchen, die keinen Impfstoff oder den anderen Kandidaten erhielten, diese Der Erhalt des R2-Impfstoffs zeigte keine Anzeichen von HSV-2 in dem Cluster von Gehirnzellen, in denen es normalerweise untergebracht ist. Neutralisierende Antikörper waren bei den R2-inokulierten Meerschweinchen etwa dreimal höher als bei den anderen Impfstoffkandidaten.

“Die Tatsache, dass die Virusausscheidung mit dem R2-Impfstoff so stark niedergeschlagen wurde, ist wirklich wichtig, da die Virusausscheidung – auch wenn sie keine Läsionen verursacht – das Virus dann weitergeben kann”, sagte Pickard. “Wenn Sie Herpes genitalis haben, können Sie das an Ihren Lebensgefährten weitergeben, ohne zu wissen, dass Sie es tun. Es ist sehr problematisch. Die Tatsache, dass das Schuppen so stark niedergeschlagen wurde, ist also ein wirklich gutes Zeichen.”

Mit einer HSV-1-Version des R2-Impfstoffs, die einen so vielversprechenden Kreuzschutz gegen sein sexuell übertragbares Gegenstück aufweist, umfasst die To-Do-Liste der Forscher nun die Herstellung und den Test eines HSV-2-Impfstoffs gegen das HSV-2-Virus.

“Wenn Sie Antikörper gegen die Proteine ​​dieses bestimmten Virus herstellen, ist es naheliegend, dass dies besser funktioniert, als wenn Sie einen Antikörper gegen etwas anderes herstellen”, sagte er. “Das ist also unsere Erwartung.”

“Es wird einen großen Einfluss haben”

Ungefähr zu der Zeit, als Bernstein und sein NIH-Programm Interesse am R2-Impfstoffdesign bekundeten, gründeten Pickard und Smith ein Startup, Thyreos LLC, das darauf abzielte, das R2-Impfstoffdesign weiterzuentwickeln und schließlich zu lizenzieren.

Passend zu einigen Forschern in Nebraska und Illinois arbeitet das Duo an Impfstoffen für Nutztiere – insbesondere für Rinder und Schweine -, die mit eigenen Alphaherpesviren zu kämpfen haben. Bei Rindern kann das Rinderherpesvirus Atemwegserkrankungen verursachen, den Appetit zügeln und sogar zu abgetriebenen Kälbern beitragen, was zu jährlichen Einnahmeverlusten in Milliardenhöhe führt. Obwohl es einen modifizierten Lebendvirus-Impfstoff für Rinder gibt, gelangt er auch in das Nervensystem von Rindern. Und das, sagte Pickard, kann bei Rindern genauso leicht zu Problemen führen wie bei Menschen.

“Was dann passiert, ist, dass es eine stressige Umgebung ist, wenn diese Kühe auf einen LKW geladen und zu einem Futterplatz transportiert werden”, sagte er. “Das im Immunsystem versteckte Virus wird reaktiviert. Sie beginnen, das Virus von Ausscheidungen in der Nase zu entfernen, und können dieses Virus dann an andere Tiere in diesem Futterplatz weitergeben, und das Vieh kann an Atemwegserkrankungen erkranken.”

“Die Tatsache, dass unsere R2-modifizierten Viren nicht in das Nervensystem gelangen, ist also nicht nur eine akademische Sache. Tatsächlich hat sie eine echte, praktische Anwendung für die Viehwirtschaft.”

Während sie sich auf eine neue Reihe von Studien vorbereiten, von denen sie hoffen, dass sie die Überlegenheit des R2-Designs gegenüber dem aktuellen branchenweiten Impfstoff belegen, starten Pickard und Smith auch eine erste Runde der Saatgutfinanzierung für das Unternehmen.

Angesichts der Tatsache, dass das Team sein R2-Design zunächst für das Alphaherpesvirus entwickelte, das Schweine infiziert – das sogenannte Pseudorabies-Virus -, zeigte sich Pickard auch zuversichtlich, dass das Design Schweine schützen soll. In den späten 1990er und frühen 2000er Jahren führten die Vereinigten Staaten eine erfolgreiche Kampagne durch, um Pseudorabies aus dem Land auszurotten, größtenteils durch Impfung. Wie bei Rindern kann der Impfstoff jedoch in das Nervensystem von Schweinen gelangen und hat sich in Ländern, die weniger wachsam gegenüber Ausbrüchen sind, als weniger erfolgreich erwiesen.

“Auch hier sind wir ziemlich zuversichtlich, dass unser Pseudorabies-Virus-R2-Impfstoff wirksamer sein wird als das, was es bisher gab”, sagte Pickard. “In Bezug auf den Schutz von Schweinen wird dies irgendwann große Auswirkungen haben.

“Diese Krankheitserreger können den transpazifischen Transport in Futtermittelzutaten oder Futtermitteln überleben. Wenn Sie mit Menschen sprechen, die sich Sorgen um die Biosicherheit machen, sagen sie, dass alles, was in Bezug auf diese Viren anderswo auf der Welt vor sich geht, möglicherweise auftaucht hier. Es ist nur eine Frage der Zeit. ”

Neuer Impfstoff verhindert Herpes bei Mäusen und Meerschweinchen. Bereitgestellt von der University of Nebraska-Lincoln

Zitat: Impfstoff verspricht Versprechen gegen Herpesvirus (2020, 6. November), abgerufen am 6. November 2020 von https://medicalxpress.com/news/2020-11-vaccine-herpes-virus.html

Dieses Dokument unterliegt dem Urheberrecht. Abgesehen von fairen Geschäften zum Zwecke des privaten Studiums oder der Forschung darf kein Teil ohne schriftliche Genehmigung reproduziert werden. Der Inhalt wird nur zu Informationszwecken bereitgestellt.

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here